亮点
1.iNKT细胞疗法令所有患者病灶得以缓解，其中半数患者病灶达到部分缓解，其余患者病情稳定。
2.iNKT细胞疗法促进患者体内iNKT细胞的产生。90%患者循环中iNKT细胞数量与治疗前相比显著增加，其中60%患者增加幅度达到3倍以上。
3.所有患者在接受iNKT细胞疗法后产生干扰素能力得以提升，70%患者的干扰素-γ斑点形成细胞的数量与治疗前相比更是升高3倍以上。
头颈癌是世界上第六大常见癌症，大多是受致癌因子影响在喉咙上方形成的鳞状细胞癌，通常在晚期可以显现出来，主要在老年人群体发生。目前，针对头颈癌的疗法包括手术治疗及放化疗在内的多方案联用治疗，然而，超过一半的患者仍会发生局部复发或远处转移，头颈癌患者总体存活率中位数少于10个月。因此，开发新的头颈癌治疗策略至关重要。
恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性的先天类T细胞，在人体内表达恒定的Vα24-Jα18链。iNKT细胞具有较好的抗肿瘤功能，激活的iNKT细胞迅速分泌干扰素等细胞因子，并激活NK和其他免疫细胞，以刺激抗肿瘤免疫反应。典型的iNKT细胞配体为α-半乳糖基神经酰胺（α-GalCer），注射α-GalCer能够激活体内iNKT细胞引发抗肿瘤反应。
近期，一项题为Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy的研究表明，通过输注体外扩增的iNKT细胞+α-GalCer脉冲抗原呈递细胞 （APC），能够激活患者体内iNKT细胞的数量和活性，促进干扰素（IFN）的产生，从而有利于肿瘤病灶的清除，实现癌症治愈。
这项II期临床研究在日本千叶大学医院耳鼻咽喉头颈外科进行，研究人员共招募了10名48-76岁的局部复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，所有患者在第0天进行白细胞分离，以收集外周血单个核细胞（PBMC）；随后在第7天，患者均接受αGalCer脉冲APC鼻粘膜下注射治疗（1×108个细胞）；然后在第14天输注Vα24 NKT细胞（5 × 107个细胞）至肿瘤供血动脉。同时，对患者每周进行临床和实验室检查，整个iNKT细胞疗法延续4周。
试验设计
为了评估临床效果，研究人员首先对患者进行了CT扫描，并采用实体瘤反应评估标准指南评价肿瘤治疗的疗效。令人惊喜的是，与治疗前相比，有半数患者显示部分缓解（PR），其余半数患者显示病变稳定（SD）。
PR患者CT 图像，红色区域为病灶
注：部分缓解（PR）为肿瘤靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；病变稳定（SD）为肿瘤靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。
随后，研究人员采用流式细胞术和全自动全血细胞计数法，对患者外周血iNKT细胞进行了定量。有趣的是 ，他们发现接受治疗后，有6例患者循环iNKT细胞数量与治疗前相比显著增加（> 3倍）；3例患者在注射活化的iNKT 细胞后，循环中iNKT细胞数量小幅增加（< 3 倍），表明iNKT细胞疗法极大程度的促进了癌症患者体内iNKT细胞的产生与激活。
患者的外周血样本iNKT细胞定量
紧接着，研究人员进一步评估了PBMC样品产生IFN的能力，以衡量患者体内激活的iNKT细胞产生免疫反应的水平。振奋人心的是，在受试患者中，有7例患者的干扰素-γ斑点形成细胞（SFC）数量与治疗前相比升高了3倍以上；其余3例患者的SFC水平也中度升高。总的来说，所有患者在iNKT细胞疗法下都产生了强烈的免疫反应。
患者IFN-γ SFC数量
这一发现令研究人员敏锐的察觉到iNKT细胞疗法可能是治愈HNSCC的关键。他们紧接着使用流式细胞术分析了患者病理切片中iNKT细胞的比例，果不其然，iNKT细胞治疗组患者iNKT细胞比例为0.004%-0.21%，远高于对照组的细胞比例（0.003%-0.008%）。与此同时，他们分析患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产生IFN-γ的情况，发现接受免疫治疗的患者TIL产生的 IFN-γ 多于对照组病例，PR、SD和对照组病例的平均IFN-γ SFC数量分别为23.2、16.1和3.5（单位5× 105个细胞）。
TIL中的NKT细胞特异性免疫反应
最后，也是最惹人关注的是——iNKT细胞疗法是否会对患者产生副作用呢？
为打消这一顾虑，研究人员对治疗期间的不良事件进行了细致记录。绝大多数患者未观察到严重副作用，治疗后的不适集中在低烧、贫血等，不需要额外治疗。因此，该iNKT细胞疗法对于头颈癌患者耐受性良好。
观察到的不良事件
综上所述，这项针对头颈癌患者的II期临床研究揭示了，iNKT细胞疗法对于癌症治愈具有出人意料的效果，相信在不久的将来，iNKT细胞疗法必将为癌症患者带来曙光。
参考文献：
Yamasaki K, Horiguchi S, Kurosaki M, Kunii N, Nagato K, Hanaoka H, Shimizu N, Ueno N, Yamamoto S, Taniguchi M, Motohashi S, Nakayama T, Okamoto Y. Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy. Clin Immunol. 2011 Mar;138(3):255-65. doi: 10.1016/j.clim.2010.11.014. Epub 2010 Dec 24. PMID: 21185787.
来源：《基因启明》公众号
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