【筛查】“伤心”的病——法布雷病心脏受累的早期识别

法布雷病是一种罕见的Ｘ染色体连锁遗传溶酶体贮积症，因GLA基因突变导致其编码的α半乳糖苷酶Ａ（(α-Gal A)）活性降低或完全丧失，造成该酶的代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（lyso-GL-3）在心脏、肾脏、神经、皮肤、胃肠道、眼部等全身多部位贮积，世界人口中预估患病率约为 1/10万。

法布雷病是一种多器官、多系统受累的罕见X连锁遗传性疾病。

众所周知，法布雷病临床分型可分为经典型和迟发型。经典型者多为男性，于儿童期起病，通常以肢端疼痛、出汗障碍等外周神经病变为首发表现，至成年期可出现心脏、肾脏累及；迟发型者多见于女性，发病率相较于经典型多10倍以上，于中年期起病，仅累及心脏或肾脏单个器官。目前国内诊断为法布雷病的患者中，68.1%男性患者为经典型，76%女性患者为迟发型。

心脏是法布雷病最常受累的器官。法布雷病在肥厚型心肌病患者中的患病率为0.93%。除了经典型法布雷病，仅心脏受累在男性中比在女性中更常见，分别为 40%和28%。另外，心脏受累发生率会随着年龄的增长而增加。

法布雷病受累器官。

法布雷病心脏受累是限制患者生活质量、造成患者死亡的首要原因。其中，大多数病例的死亡原因被归类为心源性猝死；此外，一项关于法布雷病的注册研究（Fabry Registry）显示，在87例死亡的患者（男性75例，女性12例）中，因心血管疾病导致35例死亡，其中男性占其中40%，女性占41.7%。

2001 年至 2008 年Fabry Registry研究记录的死亡原因（死者总数=87）。

认识心脏受累的病理学特征有助于早期筛查与诊疗。代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb-3）可在心脏组织内几乎所有类型的细胞中贮积，包括心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和传导纤维等。Gb-3在这些细胞溶酶体中贮积，导致溶酶体功能障碍、能量失衡，并通过释放促炎细胞因子、生长促进因子和氧化应激诱导病理，导致心肌细胞外基质重塑、左心室肥厚、血管功能障碍和间质纤维化。下图中的组织病理学分析揭示了在心脏不同部位Gb3的积累特征。

图A：Masson三色染色显示传导系统肌细胞内的空泡化并延伸到传导通路的右束支；图B：左旋冠状动脉切片显示弥漫性壁增厚，无明显管腔闭塞；图C：二尖瓣切片显示前瓣叶和后瓣叶轻度增厚和气球样变；图D：H&E染色显示海绵层和纤维内有透明粉红色物质；图E：H&E染色显示心室心肌细胞肥大和细胞质明显空泡化；图F：心脏横切面显示左心室肥厚伴后外侧壁变薄（箭头），右心室后基底区也存在轻度肥厚。

这些病理学特征在临床则进一步表现为劳力性呼吸困难和心力衰竭、微血管功能障碍引起的运动性心绞痛、心悸或心律失常和晕厥等等，其中，左心室肥厚（LVH）是心脏受累的主要体征，在男性和女性患者中发生率分别为50%和30%以上。

法布雷病患者常见心脏状况及影像学检查。

综上，法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性、生物标志物等多项指标。具有不同的敏感性和特异性的法布雷病红旗征有助于疑似患者与其他疾病（如肥厚型心肌病）鉴别诊断。红旗征的具体表现如下图：

法布雷病红旗征表现。

那么，我们又该如何识别法布雷病心脏受累呢？

心电图异常是法布雷病心脏受累最早的临床表现之一，可出现于患者童年时期， 典型特点包括PR间期缩短、复极化异常和左心室电压异常。在年龄较大的患者中，窦性心动过缓、房室传导异常、室内传导阻滞等更为常见，且常与不良预后相关。其中，24h动态心电图检查可提高室上性心律失常和室性心律失常的检出率。

法布雷病心肌病进展阶段的主要心电图变化。

超声心动图是临床识别LVH最常用的检测手段，法布雷病心脏受累在超声心动图上通常表现为向心性肥厚、左室整体纵向应变、乳头肌肥大或合并右心室肥厚，“双边征”是法布雷病的特异性表现，其中“双边”的内侧为受累明显的富含糖脂层的心内膜和内膜下组织，外侧则为受累较轻的心肌细胞层。

法布雷病的左心室和乳头肌肥厚。（A）法布雷病患者胸骨旁长轴观:对称性肥厚；（B）法布雷病患者左心室心内膜边界超声心动图双征；（C）心尖长轴观和（D）胸骨旁短轴观法布雷病患者乳头肌肥厚。

另外，TTE是测量法布雷病舒张功能障碍的首选方式。TTE可用于检测法布雷病中的LVH、收缩和舒张功能障碍、瓣膜异常和近端主动脉根部扩张，利用组织多普勒（TDI）技术通过对心肌组织运动产生的低速、高振幅的多普勒信号进行定量分析来评估心肌的收缩和舒张功能。法布雷病患者舒张功能障碍出现在左心室肥厚之前，早期心肌舒张速度(e')和舒张晚期舒张速度(a')降低，但早期二尖瓣充盈速度(E波)升高。

法布雷病的超声心动图。

心脏磁共振成像（CMR）是测量心室尺寸、壁厚和心室质量(包括PM质量)的金标准方法。因此，它已成为心脏法布雷病早期诊断和分期的核心。常规CMR技术包括解剖成像、功能电影成像及对比剂延迟强化，近年涌现出更多新兴诊断技术，如定量成像技术及非对比剂增强CMR(非对比剂增强全心磁共振冠脉成像等)。CMR技术可以帮助了解法布雷病发展病理过程，如鞘脂的浸润或储存(T1)、水肿或炎症(T2)和纤维化(LGE)。

用于法布雷病诊断的CMR技术。

综上所述，法布雷病心脏受累极大的降低了患者生存率，早期识别该疾病势在必行。临床医生应全面了解认识法布雷病，掌握准确的诊断流程，以降低该疾病的漏诊率和误诊率。

参考文献：

[1] Waldek S, Patel MR, Banikazemi M, Lemay R, Lee P. Life expectancy and cause of death in males and females with Fabry disease: findings from the Fabry Registry. Genet Med. 2009 Nov;11(11):790-6. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb. PMID: 19745746.

[2] 中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）. 中华内科杂志, 2021, 60(4):321-330.

[3] Pieruzzi F, Pieroni M, Zachara E, et al. [Heart involvement in Anderson-Fabry disease: Italian recommendations for diagnostic, follow-up and therapeutic management]. Giornale Italiano di Cardiologia (2006). 2015 Nov;16(11):630-638. DOI: 10.1714/2066.22434. PMID: 26571477.

[4] Hagège A, Réant P, Habib G, Damy T, Barone-Rochette G, Soulat G, Donal E, Germain DP. Fabry disease in cardiology practice: Literature review and expert point of view. Arch Cardiovasc Dis. 2019 Apr;112(4):278-287. doi: 10.1016/j.acvd.2019.01.002. Epub 2019 Feb 28. PMID: 30826269.

[5] Pieroni M, Moon JC, Arbustini E, Barriales-Villa R, Camporeale A, Vujkovac AC, Elliott PM, Hagege A, Kuusisto J, Linhart A, Nordbeck P, Olivotto I, Pietilä-Effati P, Namdar M. Cardiac Involvement in Fabry Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 23;77(7):922-936. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.024. PMID: 33602475.

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