陆舜团队重磅研究！JAMA：创新免疫策略为肺癌患者打开求生“新通道”

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占85%左右。在所有NSCLC患者中，大约30%在初次诊断时表现为可切除的早中期NSCLC。近年来免疫治疗的快速发展为晚期肺癌患者的总生存期（OS）带来巨大改善，因此免疫治疗在可切除NSCLC患者中的应用价值（如免疫检查点抑制剂联合化疗围手术期治疗）也已经成为了热门探索方向。

然而，截至目前，免疫检查点抑制剂联合化疗的最佳策略以及治疗的最佳持续时间仍不明确。特瑞普利单抗对PD-1具有高亲和力，与PD-1结合后可发挥强效且持久的通路阻断作用。2024年1月16日，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授带领团队领衔开展的Neotorch研究重要成果在国际顶尖期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上发表。该研究显示，在化疗的基础上联合特瑞普利单抗进行围手术期治疗可以显著延长患者的无事件生存期（EFS），并带来更高的根治性手术率。此外，特瑞普利单抗联合方案并不会影响患者的R0切除（即完全切除）率或增加手术相关不良事件的发生率。

据悉，这是中国“首个”肺癌围手术期免疫治疗研究。基于此，特瑞普利单抗成功获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新适应证上市。此项研究成果将重塑肺癌治疗新格局，并为广大的可切除NSCLC患者开辟一条“逃生通道”，数以千万计的患者可从此获益。

截图来源：JAMA

Neotorch是一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验，该试验在可切除Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者中评估了特瑞普利单抗联合化疗或单纯化疗围手术期治疗的疗效和安全性。研究主要终点为EFS、主要病理学缓解（MPR，定义为残存活肿瘤细胞比例≤10%）率；次要终点包括病理学完全缓解（pCR，定义为切除的肺原发性病灶或清扫的淋巴结中没有残留的存活肿瘤细胞）率和不良事件。本次论文公布了Ⅲ期NSCLC患者的预设EFS中期分析结果。

2020年3月12日至2023年6月19日，共有501例可切除Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者符合研究纳入标准并参与随机分组。Ⅲ期NSCLC患者共有404例（Ⅱ期患者未被纳入本次分析），其中202例被分配接受特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗（特瑞普利单抗组），202例被分配接受安慰剂联合化疗围手术期治疗（安慰剂组）。患者中位年龄为62岁；92%的患者为男性。

本次中期分析的数据截至2022年11月30日，中位随访时间为18.3个月。统计数据显示，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有82.2%（166/202）和73.3%（148/202）的患者接受手术，R0切除率分别为95.8%和92.6%。此外，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有71.3%（144/202）和64.9%（131/202）的患者接受辅助治疗，而其中分别有71.8%和64.4%的患者在辅助治疗后接受了特瑞普利单抗或安慰剂单药维持治疗。

特瑞普利单抗联合方案显著延长EFS

分析结果显示，特瑞普利单抗组研究者评估的中位EFS尚未达到，而安慰剂组中位EFS为15.1个月（HR=0.40；95% CI 0.28~0.57；P<0.001）。

特瑞普利单抗组和安慰剂组的1年EFS率分别为84.4%和57.0%，2年EFS率分别为64.7%和38.7%。在所有关键亚组中，接受特瑞普利单抗联合治疗的患者中位EFS获益趋势均更为明显。与PD-L1表达<1%的患者（HR=0.65）相比，PD-L1表达1%~50%（HR=0.31）、PD-L1表达≥50%的患者（HR=0.31）EFS获益更为明显。此外，独立审评委员会评估的结果同样显示，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组EFS显著改善（HR=0.40）。

值得一提的是，手术切除的结果显示，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有98例（48.5%）和17例患者（8.4%）发生MPR（组间差异为40.2%；P<0.001）。

特瑞普利单抗联合方案显著改善MPR率

特瑞普利单抗组和安慰剂组的pCR率分别为24.8%和1.0%（组间差异为23.7%；P<0.001）。无论患者接受何种治疗，与未发生MPR或pCR的患者相比，发生MPR或pCR的患者通常EFS改善更为显著。值得关注的是，在化疗的基础上联合特瑞普利单抗治疗，似乎能为未出现MPR或pCR的患者带来EFS获益。

特瑞普利单抗组接受手术的患者（166例）中位无病生存期（DFS）尚未达到，而安慰剂组接受手术的患者（148例）中位DFS为19.3个月（HR=0.50；P<0.001）。此外，特瑞普利单抗组患者中位OS尚未达到，而安慰剂组患者中位OS为30.4个月（HR=0.62；P=0.05）。

值得一提的是，特瑞普利单抗组和安慰剂组患者的中位治疗周期数分别为13.5个和11.0个。其中，新辅助治疗期间，两组患者的中位治疗周期数均为3.0个；辅助治疗期间，两组患者的中位治疗周期数均为1.0个；维持治疗期间，两组患者的中位治疗周期数均为13.0个。

安全性方面，特瑞普利单抗组免疫相关不良事件的发生率更高。研究中未发生非预期的治疗相关毒性作用。此外，两组患者≥3级不良事件、致死性不良事件、导致治疗中止的不良事件发生率均相当。

总之，在围手术期化疗的基础上联合特瑞普利单抗治疗可显著改善可切除3期NSCLC患者的EFS，并且该治疗策略具有可管理的安全性特征。

参考资料

[1] Shun Lu et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial. JAMA. doi:10.1001/jama.2023.24735