Mol Cancer：暨南大学林雪嘉/尹芝南揭示代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌的调控新机制

免疫监测失调与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)驱动的肝细胞癌(HCC)的发展密切相关；然而，其潜在机制尚不清楚。

2024年5月6日，暨南大学林雪嘉及尹芝南共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Interleukin-21 receptor signaling promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-driven hepatocellular carcinoma by inducing immunosuppressive IgA⁺ B cells”的研究论文，该研究发现白细胞介素-21受体信号通过诱导免疫抑制性IgA⁺ B细胞促进代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌。高IL-21R表达的HCC患者无复发生存期较差，TNM分期较晚，脂肪变性严重。此外，IL-21R在小鼠肝脏肿瘤中表达上调。特别是，IL-21R的抑制抑制了MASH驱动的肝癌发生，显著减少了脂质积累。

在缺乏IL-21R的情况下，由于免疫抑制性IgA⁺ B细胞的减少，细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞的激活增强。在机制上，IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos调控轴在MASH驱动的HCC中被激活，从而促进Igha的转录，导致IgA⁺ B细胞的诱导。总之，该研究发现IL-21R通过诱导IgA⁺ B细胞在MASH驱动的肝癌发生中发挥促癌作用。靶向IL-21R信号是一种潜在的癌症治疗策略。

研究表明，MASH驱动的HCC发展伴随着肿瘤微环境中免疫细胞的积累，在启动、维持或加剧从MASH到HCC的转变中起着重要作用。免疫监测失调被认为是mashdriven HCC的新机制之一。例如，肝脏巨噬细胞库普弗细胞(Kupffer cells)是肝脏的一线防御力量；然而，研究表明它们在MASH中缺乏有效的转化，在纤维化和脂肪变性的肿瘤环境下，它们很可能转化为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)，从而促进肿瘤的炎症反应。此外，其他的先天免疫细胞，如树突状细胞(DCs)和自然杀伤细胞(NK)细胞也可能参与了MASH驱动HCC的过程。值得注意的是，在MASLD的背景下，适应性CD8⁺ T细胞在肝癌发生中起着核心作用。

最近，在肝脏微环境中产生的IL-15被发现下调CD8⁺ T细胞中的FOXO1，使其通过上调CXCR6获得常驻特性，从而使CXCR6⁺PD1⁺CD8⁺ T细胞能够引发对肝细胞的自侵性杀伤，从而触发MASH并向HCC过渡。此外，抗PD-1治疗并不能减轻MASH相关HCC临床前模型中的肿瘤负担，反而导致CXCR6⁺PD1⁺CD8⁺ T细胞的积累，这表明这些细胞可能是导致MASH相关HCC对免疫检查点抑制剂缺乏反应性的原因。

与CD8⁺ T细胞相比，naïve CD4⁺ T细胞更容易受到MASLD微环境的影响，由于游离脂肪酸的氧化应激相关的细胞毒性作用，它们的死亡率更高。因此，CD4⁺ T细胞的缺失导致了MASHinduced HCC中癌症监测的失败。然而，调节性T (Treg)细胞，CD4⁺ T细胞的一个亚群，在mash诱导的HCC肝脏中增加，并通过支持免疫抑制微环境促进癌变。越来越多的证据证明了炎症诱导的免疫抑制IgA⁺ B细胞通过抑制细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞(CTL)在MASH驱动的HCC中的激活来破坏抗癌免疫，但其产生IgA⁺ B细胞的机制尚不清楚。

IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos-IgA轴模型（图源自Molecular Cancer ）

白细胞介素-21 (IL-21)是γ链(γc)细胞因子家族的一员，主要由T细胞和自然杀伤T细胞(NKT)产生。它的私有受体IL-21受体(IL-21R)在配体结合时激活Janus激酶(JAK)信号转导器和转录激活器(STAT)信号传导，多种免疫细胞亚群表达，包括但不限于B细胞、T细胞、NK细胞、巨噬细胞和DCs。IL-21/IL-21R信号在免疫应答中起关键作用，并参与各种急慢性炎症性疾病(如癌症)的炎症调节。然而，IL-21/IL-21R在癌症发展中的作用仍然存在争议，并且尚未在忠实的体内模型中进行广泛的研究。IL-21最初被证明是人类骨髓瘤细胞系中的一种生长和存活因子，它是通过激活JAK1/ STAT3信号通路介导的。此外，IL-21已被证明具有免疫抑制作用，因为它能够诱导IL-10。然而，大量报道表明，IL-21促进肿瘤清除，而不是肿瘤存活，这表明IL-21是一种很有前景的癌症免疫治疗剂。

在此，该研究阐明了IL-21R在MASH驱动的HCC中的作用以及产生IgA⁺ B细胞的潜在机制。结果表明，IL-21R通过激活IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos调控轴，导致免疫抑制性IgA⁺ B细胞的产生，从而在MASH驱动型HCC的肿瘤发生过程中减弱CTL活化，从而发挥促癌作用。因此，IL-21R通过诱导IgA⁺ B细胞在MASH驱动的肝癌发生中发挥促癌作用。靶向IL-21R信号是一种潜在的癌症治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-02001-2